Nuevo corazón en miniatura podría ayudar a acelerar la cura de enfermedades cardíacas

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No existe una forma segura de obtener una vista de cerca del corazón humano mientras realiza su trabajo: no puede simplemente sacarlo, echar un vistazo y luego volver a colocarlo. Los científicos han probado diferentes formas de solucionar este problema. Problema fundamental: conectaron corazones de cadáveres a máquinas para que bombearan de nuevo, conectaron tejidos cardíacos cultivados en laboratorio a resortes para verlos expandirse y contraerse. Cada enfoque tiene sus defectos: los corazones reanimados solo pueden latir durante unas pocas horas; los resortes no pueden replicar las fuerzas que actúan en el músculo real. Pero obtener una mejor comprensión de este órgano vital es urgente: en Estados Unidos, alguien muere de enfermedades del corazón cada 36 segundos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Ahora, un equipo interdisciplinario de ingenieros, biólogos y genetistas ha desarrollado una nueva forma de estudiar el corazón: han construido una réplica en miniatura de una cámara cardíaca a partir de una combinación de piezas de nanoingeniería y tejido cardíaco humano. No hay resortes ni fuentes de energía externas; como en el caso real, simplemente late por sí mismo, impulsado por el tejido cardíaco vivo cultivado a partir de células madre. El dispositivo podría dar a los investigadores una visión más precisa de cómo funciona el órgano, permitiéndoles rastrear cómo crece el corazón en el embrión, estudiar el impacto de la enfermedad y probar la efectividad potencial y los efectos secundarios de los nuevos tratamientos, todo sin riesgo. a los pacientes y sin salir de un laboratorio.

El equipo dirigido por la Universidad de Boston detrás del dispositivo, apodado miniPUMP, y conocido oficialmente como la bomba microfluídica unidireccional habilitada con precisión miniaturizada cardíaca, dice que la tecnología también podría allanar el camino para construir versiones de laboratorio de otros órganos, desde pulmones hasta riñones Sus hallazgos han sido publicados en Science Advances.

“Podemos estudiar la progresión de la enfermedad de una manera que no ha sido posible antes”, dice Alice White, profesora de la Facultad de Ingeniería de la BU y catedrática de ingeniería mecánica. “Elegimos trabajar en el tejido del corazón debido a su mecánica particularmente complicada, pero demostramos que, cuando tomas la nanotecnología y la combinas con la ingeniería de tejidos, existe la posibilidad de replicar esto para múltiples órganos”.

Según los investigadores, el dispositivo eventualmente podría acelerar el proceso de desarrollo de fármacos, haciéndolo más rápido y económico. En lugar de gastar millones, y posiblemente décadas, moviendo un fármaco a través de la tubería de desarrollo solo para verlo caer en el último obstáculo cuando se prueba en personas, los investigadores podrían usar la miniPUMP desde el principio para predecir mejor el éxito o el fracaso.

El proyecto es parte de CELL-MET, un Centro de Investigación de Ingeniería de Metamateriales Celulares de la Fundación Nacional de Ciencias multiinstitucional que está dirigido por BU. El objetivo del centro es regenerar tejido cardíaco humano enfermo, creando una comunidad de científicos y expertos de la industria para probar nuevos medicamentos y crear parches implantables artificiales para corazones dañados por ataques cardíacos o enfermedades.

“La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en los Estados Unidos y nos afecta a todos”, dice White, quien fue director científico de Alcatel-Lucent Bell Labs antes de unirse a BU en 2013. “Hoy en día, no hay cura para un corazón ataque. La visión de CELL-MET es cambiar esto”.

Medicina personalizada

Hay muchas cosas que pueden salir mal con tu corazón. Cuando funciona correctamente en los cuatro cilindros, las dos cámaras superiores y las dos inferiores del corazón mantienen el flujo de sangre para que la sangre rica en oxígeno circule y alimente a su cuerpo. Pero cuando ataca la enfermedad, las arterias que transportan la sangre fuera del corazón pueden estrecharse o bloquearse, las válvulas pueden tener fugas o funcionar mal, el músculo cardíaco puede adelgazarse o engrosarse, o las señales eléctricas pueden acortarse, causando demasiados (o muy pocos) latidos Si no se controla, la enfermedad cardíaca puede provocar molestias, como dificultad para respirar, fatiga, hinchazón y dolor en el pecho, y, para muchos, la muerte.

“El corazón experimenta fuerzas complejas a medida que bombea sangre a través de nuestros cuerpos”, dice Christopher Chen, profesor distinguido de ingeniería biomédica William F. Warren de BU. “Y aunque sabemos que el músculo cardíaco cambia para peor en respuesta a fuerzas anormales, por ejemplo, debido a la presión arterial alta o la enfermedad de las válvulas, ha sido difícil imitar y estudiar estos procesos patológicos. Por eso queríamos construir una cámara de corazón miniaturizada”.

Con solo 3 centímetros cuadrados, la miniPUMP no es mucho más grande que un sello postal. Construido para actuar como un ventrículo del corazón humano, o cámara inferior muscular, sus componentes hechos a medida se ajustan a una pieza delgada de plástico impreso en 3D. Hay válvulas acrílicas en miniatura, que se abren y cierran para controlar el flujo de líquido (agua, en este caso, en lugar de sangre) y pequeños tubos que canalizan ese líquido al igual que las arterias y las venas. Y golpeando en una esquina, las células musculares que hacen que el tejido del corazón se contraiga, los cardiomiocitos, creados con tecnología de células madre.

“Se generan utilizando células madre pluripotentes inducidas”, dice Christos Michas (ENG’21), investigador postdoctoral que diseñó y dirigió el desarrollo de miniPUMP como parte de su tesis doctoral.

Para hacer el cardiomiocito, los investigadores toman una célula de un adulto, podría ser una célula de la piel, una célula sanguínea o casi cualquier otra célula, la reprograman en una célula madre de tipo embrionario y luego la transforman en la célula del corazón. Además de darle al dispositivo un corazón literal, Michas dice que los cardiomiocitos también le dan al sistema un enorme potencial para ayudar a ser pionero en medicinas personalizadas. Los investigadores podrían colocar un tejido enfermo en el dispositivo, por ejemplo, luego probar un medicamento en ese tejido y observar cómo se ve afectada su capacidad de bombeo.

“Con este sistema, si te tomo células, puedo ver cómo reaccionaría la droga en ti, porque estas son tus células”, dice Michas. “Este sistema replica mejor algunas de las funciones del corazón, pero al mismo tiempo, nos brinda la flexibilidad de tener diferentes humanos que replica. Es un modelo más predictivo para ver lo que sucedería en los humanos, sin realmente meterse en los humanos. .”

Según Michas, eso podría permitir a los científicos evaluar las posibilidades de éxito de un nuevo fármaco para la enfermedad cardiaca mucho antes de iniciar los ensayos clínicos. Muchos candidatos a fármacos fracasan debido a sus efectos secundarios adversos.

“Al principio, cuando todavía estamos jugando con las células, podemos introducir estos dispositivos y tener predicciones más precisas de lo que sucederá en los ensayos clínicos”, dice Michas. “También significará que los medicamentos podrían tener menos efectos secundarios”.

Más delgado que un cabello humano

Una de las partes clave de la miniPUMP es un andamio de acrílico que sostiene y se mueve con el tejido del corazón a medida que se contrae. Una serie de espirales concéntricas superfinas, más delgadas que un cabello humano, conectadas por anillos horizontales, el andamio parece un pistón artístico. Es una pieza esencial del rompecabezas, que da estructura a las células del corazón, que sin él serían una masa sin forma, pero que no ejerce ninguna fuerza activa sobre ellas.

“No creemos que los métodos anteriores para estudiar el tejido cardíaco capturen la forma en que el músculo respondería en su cuerpo”, dice Chen, quien también es director del Centro de Diseño Biológico de BU y miembro asociado de la facultad en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard. “Esto nos da la primera oportunidad de construir algo que mecánicamente es más similar a lo que creemos que el corazón realmente está experimentando, es un gran paso adelante”.

Para imprimir cada uno de los diminutos componentes, el equipo utilizó un proceso llamado escritura láser directa de dos fotones, una versión más precisa de la impresión 3D. Cuando la luz se transmite a una resina líquida, las áreas que toca se vuelven sólidas; Debido a que la luz se puede apuntar con tanta precisión, enfocada en un punto diminuto, muchos de los componentes de la miniPUMP se miden en micrones, más pequeños que una partícula de polvo.

La decisión de hacer la bomba tan pequeña, en lugar de tamaño natural o más grande, fue deliberada y es crucial para su funcionamiento.

“Los elementos estructurales son tan finos que las cosas que normalmente serían rígidas son flexibles”, dice White. “Por analogía, piense en la fibra óptica: una ventana de vidrio es muy rígida, pero puede enrollar una fibra óptica de vidrio alrededor de su dedo. El acrílico puede ser muy rígido, pero a la escala involucrada en la miniPUMP, el andamio acrílico puede ser comprimido por los latidos de los cardiomiocitos”.

Chen dice que la escala de la bomba muestra “que con arquitecturas de impresión más finas, es posible que pueda crear organizaciones de células más complejas de lo que pensábamos que era posible antes”. En este momento, cuando los investigadores intentan crear células, dice, ya sean células del corazón o células del hígado, todas están desorganizadas: “para obtener una estructura, hay que cruzar los dedos y esperar que las células creen algo”. Eso significa que el andamiaje de tejido del que fue pionera miniPUMP tiene grandes implicaciones potenciales más allá del corazón, sentando las bases para otros órganos en un chip, desde los riñones hasta los pulmones.

Refinando la tecnología

Según White, el avance es posible gracias a la variedad de expertos del equipo de investigación de CELL-MET, que incluía no solo ingenieros mecánicos, biomédicos y de materiales como ella, Chen y Arvind Agarwal de la Universidad Internacional de Florida, sino también el genetista Jonathan G. Seidman de la Escuela de Medicina de Harvard y la especialista en medicina cardiovascular Christine E. Seidman de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Brigham and Women’s. Es una amplia experiencia que ha beneficiado no solo al proyecto, sino también a Michas. Como estudiante universitario de ingeniería eléctrica e informática, dice que “nunca había visto células en mi vida antes de comenzar este proyecto”. Ahora, se está preparando para comenzar una nueva posición en la biotecnología Curi Bio, con sede en Seattle, una compañía que combina tecnología de células madre, biosistemas de tejidos e inteligencia artificial para impulsar el desarrollo de medicamentos y terapias.

“Christos es alguien que entiende la biología”, dice White, “puede hacer la diferenciación celular y la manipulación de tejidos, pero también entiende la nanotecnología y lo que se requiere, en términos de ingeniería, para fabricar la estructura”.

¿El próximo objetivo inmediato del equipo miniPUMP? Refinar la tecnología. También planean probar formas de fabricar el dispositivo sin comprometer su confiabilidad.

“Hay tantas aplicaciones de investigación”, dice Chen. “Además de darnos acceso al músculo cardíaco humano para estudiar enfermedades y patologías, este trabajo allana el camino para hacer parches cardíacos que en última instancia podrían ser para alguien que tiene un defecto en su corazón actual”.

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