Posible hilo común entre muchas enfermedades neurodegenerativas

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Realice un recorrido por las células profundas de un cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer y encontrará minúsculos grupos de proteínas que parecen sospechosos. Desde la década de 1980, cuando los neurocientíficos comenzaron a identificar estos enredos de proteínas, los investigadores han descubierto que otras enfermedades cerebrales tienen sus propias firmas de proteínas enredadas.

“Cada una de estas enfermedades tiene una maraña de proteínas única, o fibrilla, asociada con ella”, dijo Anthony Fitzpatrick, PhD, investigador principal del Instituto Zuckerman de Columbia. “Estas proteínas asociadas con enfermedades tienen sus propias formas y comportamientos”, agregó el Dr. Fitzpatrick, también profesor asistente de bioquímica y biofísica molecular en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia y miembro del Instituto Taub de Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el Envejecimiento Cerebral de Columbia. .

Publicado hoy en Cell, la investigación del Dr. Fitzpatrick y un equipo internacional de 22 colaboradores revela una nueva fibrilla en los cerebros enfermos, una formada por una proteína que normalmente se ocupa de limpiar las células.

“Tenemos un resultado sorprendente y provocador que esperamos pueda tener alguna relación con el manejo de las enfermedades neurodegenerativas”, dijo el estudiante universitario Andrew Chang, coautor del artículo en el laboratorio de Fitzpatrick. Los investigadores de fármacos han buscado durante mucho tiempo las proteínas formadoras de enredos como objetivos para nuevos medicamentos, pero esta búsqueda hasta ahora ha arrojado resultados decepcionantes.

Las enfermedades asociadas a las fibrillas, algunas comunes y otras raras, afectan colectivamente a millones de personas en todo el mundo. Su incidencia está programada para aumentar a medida que crece la población y las personas viven más tiempo. Desentrañar lo que está pasando en estas enfermedades neurodegenerativas tiene una faceta personal para el Dr. Fitzpatrick: perdió a un tío por una de ellas, la parálisis supranuclear progresiva (PSP).

“Descubrimos que una proteína llamada TMEM106B puede formar fibrillas, y este comportamiento no se conocía antes”, dijo Xinyu Xiang, ex miembro del laboratorio Fitzpatrick en el Instituto Zuckerman y ahora estudiante graduado en el Departamento de Biología Estructural de la Universidad de Stanford. “Esta proteína es un componente central de los lisosomas y los endosomas, que son orgánulos que limpian la basura que se acumula en nuestras células a medida que envejecemos”.

Normalmente, las moléculas TMEM106B atraviesan las membranas de esos orgánulos de gestión de desechos. En una proeza de investigación de laboratorio, el equipo de Fitzpatrick descubrió que las moléculas TMEM106B pueden dividirse en dos fragmentos. Los fragmentos dentro de los orgánulos pueden autoensamblarse en lo que los investigadores sospechan que podrían ser fibrillas que cojean las células.

Para hacer este descubrimiento, los investigadores primero extrajeron proteínas del tejido cerebral donado por 11 pacientes que habían muerto a causa de tres enfermedades neurodegenerativas asociadas con proteínas mal plegadas: PSP, demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y degeneración lobar frontotemporal (FTLD). FTLD es la forma más frecuente de demencia entre los menores de 60 años.

“Es tan motivador recordar que la única forma en que podemos hacer esta investigación es gracias a las personas que generosamente donaron sus cerebros”, dijo Marija Simjanoska, coautora y una de las tres estudiantes universitarias que trabajan en el proyecto.

El coautor Ian Mackenzie, MD, de la Universidad de Columbia Británica, y los coautores Dennis Dickson, MD, y Leonard Pertrocelli, PhD, de la Clínica Mayo en Florida, ayudaron a obtener este preciado recurso de investigación. Unirse a los Dres. Fitzpatrick y Mackenzie como coautores correspondientes del artículo son Michael Stowell, PhD, de la Universidad de Colorado, Boulder. Completando el equipo de 23 miembros hay investigadores de varias otras instituciones, incluidas tres en Bélgica.

Con un microscopio electrónico criogénico de clase mundial (cryo-EM), el equipo tomó instantáneas de moléculas de proteínas individuales en muchos ángulos diferentes. A partir de estos, los investigadores construyeron modelos tridimensionales de la proteína en detalle atómico. Esos modelos, a su vez, ayudaron a los investigadores a identificar TMEM106B al hacer conjeturas informadas sobre la secuencia exacta de los bloques de construcción de aminoácidos de la proteína. Al igual que las letras se unen en palabras con significados específicos, diferentes moléculas de aminoácidos forman proteínas, cada una con su propia forma y función.

Los investigadores esperaban que una de las proteínas formadoras de fibrillas conocidas desde hace mucho tiempo, como la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer, terminaría coincidiendo con los modelos de los datos de crio-EM. En cambio, el ejercicio de emparejamiento, que implicó buscar en una base de datos masiva de secuencias de proteínas, arrojó un resultado sorprendente.

Los investigadores encontraron que la misteriosa proteína coincidía con un fragmento de 135 aminoácidos de TMEM106B. Esa fue una revelación emocionante porque esta misma proteína se identificó hace más de una década en una amplia búsqueda de genes potencialmente asociados con FTLD.

Hasta ahora, los datos disponibles solo muestran que las fibrillas TMEM106B están presentes en el tejido cerebral enfermo, no que las fibrillas causen las enfermedades. Aún así, señala el Dr. Fitzpatrick, la prevalencia de las fibrillas TMEM106B en el tejido de diferentes enfermedades cerebrales, combinada con el lugar normal de la proteína en los lisosomas y endosomas, apunta hacia un posible papel causante de la enfermedad.

En su artículo de Cell, los investigadores especulan que la formación de fibrillas TMEM106B interrumpe la función del lisosoma, lo que, a su vez, promueve la formación de fibrillas hechas de otras proteínas formadoras de fibrillas conocidas. Estos fallos de funcionamiento podrían matar las células cerebrales, lo que provocaría demencia, problemas de movimiento, patologías del habla y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, PSP, FTLD y otras enfermedades cerebrales con enredos de proteínas reveladoras.

“Ahora tenemos una nueva pista prometedora”, dijo el Dr. Fitzpatrick. “Podría apuntar hacia un hilo común que vincula una variedad de enfermedades neurodegenerativas y podría abrir el camino a nuevas intervenciones”.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)/Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (UO1NS110438, U54NS110435); la Asociación para la Degeneración Frontotemporal; Institutos Canadienses de Investigación en Salud (74580); y MCDB Fondo de Enfermedades Neurodegenerativas.

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