Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto un mecanismo molecular importante para el desarrollo de los cánceres de páncreas. El mecanismo posiblemente podría contribuir a la gran resistencia de la enfermedad al tratamiento y la propensión a la metástasis.
Los hallazgos del estudio publicado en Nature Cell Biology encontraron que las células iniciadoras de tumores pancreáticos primero deben superar el “estrés de aislamiento” local mediante la creación de su propio microambiente promotor de tumores, y luego reclutar células circundantes en esta red. Al dirigirse a esta vía iniciadora de tumores, las nuevas terapias podrían limitar la progresión, la recaída y la propagación del cáncer de páncreas.
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El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más letales, notoriamente resistente al tratamiento. Casi todos los pacientes experimentan recurrencia o metástasis del cáncer.
En las primeras etapas de la formación de tumores, las células cancerosas (aquellas con mutaciones cancerosas, llamadas oncogenes) experimentan una pérdida de adhesión a otras células y a la matriz extracelular, la red de macromoléculas que encierran y sostienen todas las células. Este aislamiento conduce a una falta local de oxígeno y nutrientes. La mayoría de las células no sobreviven a ese estrés de aislamiento, pero cierto grupo de células sí puede.
Las células iniciadoras de tumores (TIC) juegan un papel importante en la formación, recurrencia y diseminación metastásica de los tumores. Lo que las distingue de otras células cancerosas es su resistencia a estas primeras condiciones deficientes. Al igual que los cactus en un desierto, pueden adaptarse al entorno hostil y preparar el escenario para una mayor progresión del tumor.
“Nuestro objetivo era comprender qué propiedades especiales tienen estas células iniciadoras de tumores y si podemos controlar el crecimiento y la propagación del cáncer interrumpiéndolas”, dijo el autor principal del estudio, David Cheresh, PhD, profesor distinguido y vicepresidente del Departamento de Patología. en la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Centro de Cáncer Moores de UC San Diego.
Para responder a estas preguntas, el primer autor Chengsheng Wu, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Cheresh, sometió líneas de células pancreáticas a varias formas de estrés, incluidos niveles bajos de oxígeno y azúcar. Luego identificó qué células podían adaptarse a las duras condiciones y observó qué genes y moléculas se modificaron en estas células.
Las células iniciadoras de tumores tolerantes al estrés mostraron niveles reducidos de un microARN supresor de tumores, miR-139-5p. Esto, a su vez, condujo a la regulación positiva del receptor de ácido lisofosfatídico 4 (LPAR4), un receptor acoplado a proteína G en la superficie celular.
“LPAR4 normalmente no se encuentra en células felices, pero se activa en ambientes estresantes para ayudar a las células a sobrevivir, lo que es particularmente ventajoso para las células que inician tumores”, dijo Cheresh.
Los investigadores encontraron que la expresión de LPAR4 promovía la producción de nuevas proteínas de la matriz extracelular, lo que permitía que las células cancerosas solitarias comenzaran a construir su propio microambiente de apoyo al tumor.
La nueva matriz extracelular era particularmente rica en fibronectina, una proteína que se une a los receptores transmembrana llamados integrinas en las células circundantes. Una vez que las integrinas de estas células detectaron la fibronectina, comenzaron a enviar señales a las células para que expresaran sus propios genes iniciadores de tumores. Eventualmente, estas otras células fueron reclutadas en la matriz de fibronectina depositada por las células iniciadoras del tumor y comenzó a formarse un tumor.
“Nuestros hallazgos establecen un papel crítico para LPAR4 en la iniciación del tumor pancreático, y un papel probable en otros cánceres epiteliales, como el cáncer de pulmón”, dijo Cheresh, y agregó: “Es fundamental para la capacidad de las células iniciadoras de tumores para superar el estrés del aislamiento y construyen su propio nicho en el que se pueden formar tumores”.
Pero el estrés del aislamiento no es la única forma en que se puede activar esta vía de señalización, dijeron los investigadores. Los medicamentos de quimioterapia también están diseñados para someter a estrés a las células cancerosas. De hecho, el equipo de Cheresh descubrió que el tratamiento de células tumorales cultivadas y tumores pancreáticos en ratones con quimioterapia estándar también condujo a la regulación positiva de LPAR4. Los investigadores dijeron que esto podría explicar cómo esas células tumorales podrían desarrollar tolerancia al estrés y resistencia a los medicamentos.
Otros experimentos también demostraron que el uso de antagonistas de la integrina para bloquear la capacidad de las células para utilizar la matriz de fibronectina revirtió el beneficio de tolerancia al estrés de la expresión de LPAR4. Por lo tanto, los autores sugieren que dirigirse a la vía LPAR4 o interrumpir la interacción fibronectina/integrina podría ser eficaz para prevenir el crecimiento, la propagación y la resistencia a los fármacos de los tumores pancreáticos.
“Podemos pensar que las células iniciadoras de tumores se encuentran en un estado transitorio que puede ser inducido por diferentes factores estresantes, por lo que nuestro objetivo clínico sería evitar que las células oncogénicas entren en este estado”, dijo Cheresh, y agregó: “Ahora que Una vez identificado el camino, podemos evaluar todas las diferentes formas en que podemos intervenir”.
Los investigadores sugirieron que un nuevo fármaco dirigido a esta vía podría usarse como profiláctico en pacientes con alto riesgo de desarrollar la enfermedad, o para prevenir la formación de nuevos tumores en casos de cáncer con una alta probabilidad de metástasis.
Combinar el nuevo fármaco con los quimioterapéuticos existentes que ejercen presión sobre las células tumorales maduras también podría mitigar los efectos de la resistencia a los fármacos y hacer que los tratamientos contra el cáncer sean más efectivos, dijeron los autores.
“El tratamiento del cáncer puede sentirse un poco como golpear un topo, pero si tenemos dos o tres martillos y sabemos dónde van a aparecer los lunares a continuación, podemos ganar el juego”, dijo Cheresh.
Esta historia se ha publicado a partir de una fuente de agencia de noticias sin modificaciones en el texto.
