Con la población de personas mayores en aumento a nivel mundial, es fundamental contar con medios efectivos y diversos para mitigar el impacto del envejecimiento en la salud humana, ya sea desde el punto de vista socioeconómico o médico. Un estudio reciente ha demostrado la eficacia del uso de citomegalovirus en ratones como vector de terapia génica para dos factores protectores del envejecimiento para prolongar la vida hasta el 41,4 % de la edad. Prolongó la vida media de los ratones tratados sin aumentar el riesgo de cáncer y mejoró los biomarcadores relacionados con el envejecimiento, incluida la tolerancia a la glucosa, el rendimiento del ejercicio, la pérdida de masa corporal, la caída del cabello, el acortamiento de los telómeros y el deterioro de la estructura mitocondrial. (Lea también: 10 hábitos cotidianos que aceleran el envejecimiento)
Los dos factores protectores de la edad, a saber, son la ‘enzima telomerasa transcriptasa inversa’ y la ‘proteína folistatina’.
El objetivo de lograr una esperanza de vida saludable sigue siendo un tema difícil en la ciencia biomédica. Está bien establecido que el envejecimiento está asociado con una disminución en el número de repeticiones de telómeros en los extremos de los cromosomas, en parte como resultado de una actividad insuficiente de la telomerasa. Es importante destacar que las funciones biológicas del complejo de la telomerasa se basan en la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT).
TERT juega un papel importante en la activación de la telomerasa, que a su vez alarga el ADN de los telómeros. Debido a que la telomerasa apoya la proliferación y división celular al reducir la erosión de los extremos cromosómicos en las células mitóticas, los animales deficientes en TERT tienen telómeros más cortos y una esperanza de vida más corta. Estudios recientes en modelos animales han respaldado la eficacia terapéutica de TERT para aumentar la longevidad saludable y revertir el proceso de envejecimiento.
El acortamiento de los telómeros también aumenta el riesgo de enfermedades del corazón. El gen de la folistatina (FST) codifica una proteína secretora monomérica que se expresa en casi todos los tejidos de los mamíferos. En las células musculares, la FST funciona como un regulador negativo de la miostatina, una proteína señal inhibidora de la miogénesis. Se sabe que la sobreexpresión de FST aumenta la masa del músculo esquelético en ratones transgénicos entre un 194 y un 327 % al neutralizar los efectos de varios ligandos de TGF-b involucrados en la degradación de las fibras musculares, incluida la miostatina y el complejo de inhibición de activina. Los ratones knockout para FST tienen menos fibras musculares y más pequeñas, muestran retraso en el crecimiento, defectos esqueléticos y masa corporal reducida, y mueren a las pocas horas de nacer. La aceleración de estas tendencias degenerativas posteriores a la eliminación de FST subraya un papel importante de FST en el desarrollo del músculo esquelético.
Los ratones envejecidos han mostrado pérdida de la función de la unidad motora con alteración de la transmisión de la unión neuromuscular. Se ha demostrado que la expresión de folistatina en ratones de edad avanzada no solo aumenta la masa muscular sino que también mejora la función neuromuscular. Estos hallazgos implican fuertemente el potencial terapéutico de la FST en el tratamiento de la distrofia muscular, la pérdida de masa muscular y el deterioro de la función neuromuscular causado por el envejecimiento o la microgravedad. Según esta evidencia y las suposiciones que las respaldan, TERT y FST se encuentran entre los principales candidatos para protocolos de terapia génica dirigidos a mejorar la esperanza de vida saludable.
A medida que se descubren más factores de apoyo a la longevidad, es natural explorar vectores potenciales de gran capacidad para administrar múltiples genes simultáneamente. A diferencia de los virus adenoasociados (AAV), los lentivirus u otros vectores virales que ahora se usan comúnmente para la administración de genes, los citomegalovirus (CMV) tienen un tamaño de genoma grande y una capacidad única para incorporar múltiples genes. Además, los citomegalovirus no integran su ADN en el genoma del huésped durante el ciclo de infección, lo que mitiga el riesgo de mutagénesis por inserción.
Las infecciones por CMV suelen ser asintomáticas en la mayoría de los adultos sanos, pero pueden volverse problemáticas en recién nacidos o pacientes trasplantados. Se ha demostrado que el CMV humano (HCMV) es un vector de suministro seguro para expresar proteínas terapéuticas en ensayos clínicos en humanos (20). El CMV de ratón (MCMV) y el HCMV son similares en muchos aspectos, incluida la patogénesis viral, la homología, la función de la proteína viral, la expresión génica viral y la replicación viral.
Se ha demostrado que el vector de citomegalovirus es un potente vector de administración para administrar genes extraños y se utiliza en diferentes inmunoterapias, que incluyen cáncer, tuberculosis (TB), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria y muchas otras. Usando MCMV como vector viral, los investigadores examinaron el potencial terapéutico de la terapia génica TERT y FST para compensar el envejecimiento biológico en un modelo de ratón y demostraron un aumento significativo de la vida útil, así como efectos metabólicos y de rendimiento físico positivos. Los investigadores creen que estudios adicionales pueden dilucidar la capacidad y efectividad de carga completa de CMV. Se requieren estudios traslacionales para determinar si los hallazgos se pueden replicar en sujetos humanos. (Y YO)
